Une cellule du foie, un neurone et une cellule de la peau contiennent, à quelques exceptions près, le même ADN. Pourtant, elles n’ont ni la même apparence ni la même fonction. La différence tient en grande partie aux gènes qu’elles activent, à ceux qu’elles maintiennent silencieux et à l’intensité avec laquelle elles les utilisent.
Mais comment une cellule sait-elle exactement où commencer la lecture d’un gène ? Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego viennent de préciser une partie de la réponse grâce à l’intelligence artificielle. Leur étude, publiée dans la revue scientifique Genes & Development, porte sur une courte séquence d’ADN appelée « initiateur », ou Inr.
Loin d’avoir déchiffré tout le système qui commande nos gènes, les scientifiques ont réussi à établir un modèle beaucoup plus précis de l’un de ses éléments essentiels : le signal qui aide à lancer la transcription.
Un immense mode d’emploi
L’expression « allumer un gène » désigne son activation. Lorsque cela se produit, la cellule copie une partie de l’information inscrite dans l’ADN sous forme d’ARN. Cette transcription constitue généralement la première étape menant à la fabrication d’une protéine, d’une enzyme, d’une hormone ou d’une autre molécule utile.
Les gènes ne prennent pas eux-mêmes la décision de s’activer. Ils sont entourés de séquences régulatrices interprétées par différentes protéines et par la machinerie cellulaire. Ces signaux indiquent notamment quel gène lire, dans quel tissu, à quel moment et en quelle quantité.
À proximité du début d’un gène se trouve une zone appelée « promoteur ». Elle fonctionne comme un tableau de commande sur lequel plusieurs signaux peuvent se combiner. Parmi eux figurent la célèbre boîte TATA, la région promotrice en aval, ou DPR, et l’initiateur étudié par les chercheurs américains.
Ce dernier est placé autour du point précis où commence la transcription. Il peut être comparé au bouton « démarrer » d’une machine complexe : il ne décide pas seul de tout le programme, mais il aide la cellule à repérer l’endroit où la lecture doit commencer.
500 000 séquences testées
L’initiateur était déjà connu depuis plusieurs décennies. Ce qui manquait aux scientifiques était une méthode suffisamment fiable pour reconnaître sa signature dans l’ADN et prévoir l’efficacité de ses différentes versions.
L’équipe dirigée par le biologiste James T. Kadonaga a donc créé et testé environ 500 000 variantes de la région de l’initiateur. Pour chacune, les chercheurs ont mesuré expérimentalement son effet sur la transcription.
Ils ont ensuite confié ces résultats à des modèles d’apprentissage automatique. Le principe consistait à présenter à l’algorithme, d’un côté, une séquence composée des lettres A, T, C et G et, de l’autre, l’activité réellement mesurée en laboratoire.
En comparant des centaines de milliers d’exemples, le modèle a appris quelles combinaisons de lettres favorisaient le démarrage de la transcription et lesquelles se révélaient moins efficaces. Cette méthode offre une lecture plus fine qu’une simple séquence « consensus », qui ne retient que les lettres apparaissant le plus souvent à chaque position.
Les résultats ont permis de construire des modèles capables de prédire avec précision l’activité de l’initiateur dans différents types de promoteurs. Les chercheurs ont également identifié une forme particulière associée à la boîte TATA et mieux distingué l’initiateur d’un autre motif voisin, appelé TCT. L’étude est accessible dans Genes & Development.
Présent dans 60 % des promoteurs étudiés
Une fois le modèle établi, les scientifiques l’ont utilisé pour analyser les promoteurs naturels du génome humain. Selon leurs résultats, un initiateur fonctionnel serait présent dans environ 60 % des promoteurs dits « focalisés », c’est-à-dire ceux où la transcription commence à un endroit précis ou dans une zone très étroite.
Ce chiffre ne signifie donc pas que l’initiateur occupe 60 % de notre ADN. Il ne veut pas non plus dire que 60 % de nos gènes sont continuellement activés. Il indique que ce motif semble participer au démarrage de la transcription dans une grande partie des promoteurs humains possédant un point de départ bien défini.
Cette nuance est importante. Présenter l’initiateur comme « l’interrupteur » des gènes permet de comprendre son rôle, mais la réalité est beaucoup plus complexe. L’activation d’un gène dépend également des enhancers, des protéines appelées facteurs de transcription, de l’état de compactage de l’ADN, de modifications épigénétiques et des signaux reçus par la cellule.
L’IA n’a donc pas trouvé un interrupteur universel. Elle a déchiffré plus précisément l’un des éléments du panneau de commande.
Mieux comprendre certaines mutations
Cette découverte pourrait notamment aider les scientifiques à interpréter des mutations situées dans les promoteurs. Contrairement aux mutations présentes dans la partie d’un gène qui code une protéine, les anomalies des régions régulatrices sont souvent difficiles à évaluer.
Une modification minuscule peut ne pas changer la protéine elle-même, mais perturber le moment, le lieu ou la quantité de sa production. Un gène utile peut alors être insuffisamment exprimé, tandis qu’un autre peut devenir anormalement actif. Ces dérèglements sont impliqués dans différentes maladies, dont certains cancers.
Le nouveau modèle pourrait permettre de comparer une séquence normale à une séquence mutée et d’estimer si la modification risque d’affaiblir ou, au contraire, de renforcer le démarrage de la transcription. Il pourrait ainsi aider les chercheurs à sélectionner les mutations qui méritent des analyses biologiques plus poussées.
Les données obtenues pourraient également servir à concevoir des promoteurs synthétiques aux propriétés définies. À plus long terme, de tels outils pourraient intéresser la recherche en thérapie génique, où l’un des défis consiste à activer un gène dans certaines cellules sans le faire fonctionner partout dans l’organisme. L’Université de Californie à San Diego détaille ces perspectives.
Une pièce du puzzle
Cette avancée ne permet pas encore de prévoir toute l’activité d’un gène dans une personne donnée. Le modèle porte sur une courte région de l’ADN et sur une étape précise du processus de transcription. Ses prédictions devront toujours être confirmées expérimentalement, surtout lorsqu’il s’agit d’évaluer les conséquences médicales d’une mutation.
Elle illustre néanmoins la manière dont l’intelligence artificielle transforme progressivement la génétique. Plutôt que de remplacer les expériences en laboratoire, l’algorithme apprend ici à partir de centaines de milliers de mesures réelles, puis aide les chercheurs à repérer des règles trop complexes pour être résumées par une formule simple.
Notre ADN ne « sait » donc pas, au sens strict, quels gènes allumer ou éteindre. Il contient une multitude de signaux que la cellule interprète en fonction de son identité et de son environnement. En déchiffrant l’un de ces signaux, l’IA vient d’apporter une nouvelle pièce à ce gigantesque mode d’emploi du vivant.